Fabrys sygdom er kompliceret, sjælden og svær at behandle
Ulla Feldt-Rasmussen er profes-sor i medicinsk endokrinologi på Rigshospitalet, hvor alle landets Fabry-patienter over 18 år er tilknyttet. Hun anses for at være en af de ypperste specialister i Fabrys sygdom – også uden for Danmark – og fortæller her, hvad Fabry er for en sygdom, hvordan hun og hendes team mødte den første gang, om behandlingen og de særlige udfordringer, der følger med en ekstremt sjælden sygdom.
I Danmark er alle Fabry-patienter tilknyttet Rigshospitalet. Det blev besluttet i 2001, fordi man ønskede at lægge ansvaret for og ordinationsretten til den infusions-enzymbehandling, der nu var blevet mulig, ét sted og dermed sikre et samlet overblik over, hvordan det gik patienterne. Det var i den forbindelse, Ulla Feldt-Rasmussen, der er leder af Forskningslaboratoriet på Afdelingen for Hormon- og Stofskiftesygdomme, fik denne opgave. Fra starten var der ca. 20 patienter fra syv familier. I dag har afdelingen lidt over 100 patienter fra ca. 20 familier.
Det gode og det dårlige X
Når man har Fabrys sygdom, forklarer Ulla Feldt-Rasmussen, har man en hel eller delvis mangel på enzymet alfa-GAL, som kroppen bruger til at nedbryde fedtstoffet globotriaosylceramid, der for letheds skyld kaldes GL-3. Når GL-3 ikke nedbrydes og udskilles, bliver det i kroppen og beskadiger cellerne i forskellige organsystemer som øjne, nyrer, huden, nervesystemet, hjertet og mavetarmsystemet.
Sygdommen udløses af en fejl – en mutation – i X-kromosomet. Det betyder, at arvegangen er speciel, fordi mænd har et X- og et Y-kromosom, mens kvinder har to X’er. Kvinder med Fabrys sygdom kan derfor både have et velfungerende og et defekt X-kromosom. Mænd med Fabrys sygdom har derimod altid ét defekt X-kromosom.
Denne særegenhed betyder, at en mand med Fabry altid vil give mutationen videre til sine døtre, fordi de arver hans eneste X-kromosom. Derimod giver han aldrig mutationen videre til sine sønner, fordi sønner arver et Y-kromosom fra deres far.
Hvis en mor har mutationen på ét af sine to X-kromosomer, er der 50 procents sandsynlighed for, at hun giver sygdommen videre til både sine sønner og døtre. Hos de berørte døtre forekommer denne særlige mutation tilfældigt i nogle celler og ikke i andre, så kvinder kan have mindre udtalte eller mere varierende symptomer end mænd. Mere om det om et øjeblik. Drenge har altså altid Fabrys sygdom fra deres mor, mens pigerne kan have den fra både deres far og mor.
”Når sygdommen udvikler sig i forskellige varianter hos kvinder, skyldes det de to X-kromosomer: Et sygt og et raskt,” forklarer Ulla Feldt-Rasmussen.
”Det ene X-kromosom er fra moren og det andet fra faren, men da man ikke kan have to identiske kromosomer, sætter kroppen det ene ud af spil og bevarer det andet. Hvis det sker meget tidligt i barnets liv, forplanter det aktive gen sig ud i alle cellerne. Hvis det sker senere, kan nogle organer og celler have inaktiveret det syge og andre organer og celler det raske X. I ekstremerne kan vi have en kvinde, der kun inaktiverer det raske X-kromosom, og hun vil i så fald blive lige så syg som sine brødre og faren. Omvendt, hvis kun det syge X inaktiveres, så får hun ikke sygdommen. Summen er derfor, at kvinder har et meget varieret billede af sværhedsgraden af sygdommen.”
Overraskende, at nogle af kvinderne var lige så syge som mændene
Da Ulla Feldt-Rasmussen første gang mødte Fabry-patienter var sygdommen ny for hende, og hun konstaterede hurtigt, at den litteratur, der var en om den, var yderst sparsom.
”Fra starten fik jeg alle de danske patienter på én gang,” fortæller hun. ”På det tidspunkt var man ikke klar over, at også kvinderne blev syge, og fordi jeg ikke vidste så meget om sygdommen, og fordi det tilmed var vanskeligt at gennemskue genetikken, besluttede jeg, at alle, der havde genfejlen, uanset køn og alder, skulle tilbydes en gennemgang af alle organer. I den proces opdagede jeg – til min og andres store overraskelse – at kvinderne ofte var lige så syge som mændene. Inden vi fik godkendt behandlingen i Danmark, og mens jeg var i gang med at undersøge alle fra top til tå, fik en ung kvinde en blodprop i hjernen. Det var en øjenåbner og anledningen til, at vi af Lægemiddelstyrelsen fik lov at hastebehandle hende som den første.”
”De patienter, vi mødte på dette tidspunkt, havde alle voldsomme Fabry-sygdomsbilleder, og alene det at fortælle kvinderne, der troede, at de blot var bærere af sygdommen, at de også havde den, var en udfordring. De havde svært ved at acceptere, at de faktisk var syge og i nogle tilfælde havde givet sygdommen videre til deres døtre. Mange havde tydelige symptomer, men var alligevel kun blevet anset for at være bærere af sygdommen. Derfor var det ikke ualmindeligt, at kvinderne havde diagnoser som fx leddegigt og blev behandlet for det. Det var mildest talt meget komplekst,” husker hun.
”Med den viden, vi nu har om sygdommen, og med den indsigt, vi har i genetikken, er diagnostikken af, hvem der er påvirket af sygdommen eller ikke er, blevet sværere. Sygdommen udtrykker sig meget forskelligt, og i dag ved vi, at vi alle har masser af fejl i vores gener, hvor de fleste dog ikke udløser sygdom. Midt i dette kompleks er det min opgave at finde ud af, om en genfejl er sygdomsfremkaldende eller ej. Mange af de patienter, der i dag kommer til afdelingen, kommer uden, at nogen har anet, at de og deres familier har Fabry, og det er i så fald starten på et større detektivarbejde. Vi bliver ved med at få nye patienter dels fra de ’gamle’ familier, dels fra tilfældigt opdagede genfejl på grund af for eksempel screening af patienter med bestemte hjertesygdomme, men der dukker af og til patienter op, hvor sygdommen ikke umiddelbart kan spores tilbage og i nogle tilfælde endda er resultatet af en spontant opstået genfejl.”
Svag evidens giver konstante udfordringer
”Den behandling, vi kan tilbyde, er i dag fortsat enzymerstatningen (infusionsbehandlingen). Nogle patienter med særlige genfejl kan dog få en nyere behandling, der gives som en tablet,” forklarer Ulla Feldt-Rasmussen. ”Overordnet ved vi, at behandlingen kan bremse sygdommen hos børn og måske endda drive virkningen af den tilbage, men også at den ikke kan rette op på skader, der allerede er sket på fx hjerte og nyrer. Hvis man først får kendskab til sygdommen, når man er 50 år og har fremskredne skader af organerne, er det tvivlsomt, om det giver mening at behandle resten af livet. Derfor er det vigtigt at starte behandlingen så tidligt som muligt i sygdomsforløbet, hvis man har en genvariant af den type, som kaldes klassisk og ikke en senere indsættende meget mildere form.”
Fælles for behandlingerne er, at de er meget dyre, og det peger henimod den helt store udfordring ved behandlingen af Fabry. Den samlede patientgruppe er så lille, at det er svært at skabe solid evidens for behandlingens effekt. Det faktum, i kombination med at behandlingen er voldsom dyr, er en vanskelig cocktail. Derfor var Lægemiddelstyrelsen tøvende over for at godkende behandlingen. Faktisk måtte spørgsmålet helt op i regeringens sundhedsudvalg, før behandlingen blev godkendt.
”I dag har vi forsat Medicinrådet på sidelinjen med et krav om dokumentation for, at behandlingen har en effekt. Medicinrådet beslutter, hvilke behandlinger der skal gøres tilgængelige for danske patienter, og dokumentationskravet er en udfordring, fordi det med en så sjælden sygdom er usikkert, selv med kombinerede internationale data. Samtidig udvikler sygdommen sig så langsomt og udtrykker sig så forskelligt, at det er vanskeligt at skabe belæg for, at behandlingen faktisk har en effekt på sygdommen, på dødeligheden og på livskvaliteten. Efter 20 år er det fortsat usikkert, om det giver mening at behandle alle voksne. Heldigvis foregår der meget forskning verden over, der giver os håb om bedre behandlinger i fremtiden, og i mellemtiden samler vi et betydeligt klinisk erfaringsgrundlag for også fremtidigt at vejlede både patienter og myndigheder .”